L’any 1445, el Consell General de la Paeria i el Capítol Catedralici de Lleida van demanar al Sant Pare Eugeni IV que els set hospitals de fundació privada que tenia la ciutat es fusionessin en un de sol, ja que difícilment podien sostenir-se aïlladament.
El 1453, l’esmentat Consell comprà diversos terrenys particulars a la plaça de la Bladeria Vella per tal de bastir-hi l’edifici. L’hospital adoptà el nom de la reina Maria, esposa d’Alfons el Magnànim, perquè concedí els permisos reials. El 13 d’abril de 1454 començaren les obres, sota la direcció d’Andreu Pi, mestre d’obres de la Seu Vella.
A partir de 1455 es va continuar la construcció de l’hospital gràcies a l’ajut d’una renda de 200 lliures jaqueses procedents dels fons de la Pia Almoina de la Seu. El 1459, per fer front a les despeses de construcció de l’hospital, els paers imposaren un diner per cada lliura de carn sacrificada comprada a les carnisseries de Lleida i també acordaren d’imposar un diner a tots els forasters que passessin per la ciutat. Les obres foren acabades l’any 1517.
Després de la Guerra de Successió, una part de l’edifici es convertí en hospital militar amb el nom d’Hospital del Rei. L’any 1854, l’edifici esdevingué una altra vegada hospital civil exclusivament. A partir d’aquell moment, l’hospital restà en mans de la Paeria.
L’any 1914, la Paeria i la Diputació van fer un conveni per construir un hospital que donés cabuda als malalts de la demarcació de Lleida. Les obres anirien a càrrec de la Diputació i, a canvi, l’Ajuntament li cedí l’Hospital de Santa Maria i una peça de terra a la partida de Rejolar (prop de l’església de Sant Martí).
El 1918, la Diputació adquirí uns terrenys a la carretera d’Osca, i el 1923, sota la direcció de l’arquitecte Joaquim Porqueras i Bañeres, començaren les obres del nou Hospital de Santa Maria, que va ser inaugurat l’1 de maig de 1928.
Des d’aquell moment, diferents entitats ocuparen l’antic Hospital de Santa Maria. Així, entre 1934 i 1938 es convertí en Museu del Poble.
L’any 1942, la Diputació de Lleida creà l’Institut d’Estudis Ilerdencs i li cedí l’ús exclusiu de l’edifici per a les seves finalitats. Des del seu origen, i fins ben entrada la dècada del 1980, l’IEI va seguir la cultura oficial del franquisme.
El 1986, es va produir una profunda reforma de la institució, d’acord amb els canvis polítics que experimentà la societat a partir de la transició democràtica.
Des d’aleshores i fins a principis de l’any 2014, la seu de l’Institut d’Estudis Ilerdencs va acollir els serveis de: numismàtica, arqueologia, arxius i llegats, audiovisuals, publicacions, biblioteca-hemeroteca, difusió interior, difusió exterior, administració i gestió econòmica. Actualment, però, degut a les obres de rehabilitació iniciades l’abril de 2014, alguns d’aquests serveis han estat temporalment traslladats al Complex de la Caparella.
A banda d’aquests serveis, l’edifici també acull les activitats dels departaments d’arts, ciències de l’educació, ciències experimentals, matemàtiques i noves tecnologies, ciències jurídiques, econòmiques i socials, ciències de la vida i la salut, micologia, geografia i història, i lletres.